Место, где находился Белосток, принадлежало русским и мазовецким князьям, Тевтонскому ордену; с XIV века в составе Великого княжества Литовского (в память об этом вплоть до 1991 года город подчинялся в церковном отношении Вильнюсской епархии). Легенда утверждала, что город основан в 1320 году Гедимином[1], но в письменных источниках он впервые отмечен в 1437 году, когда территория вокруг реки Белой была пожалована польским королем Казимиром Ягеллончиком Рацко Табутовичу. В 1547 году город перешёл во власть семьи Веселовских, построивших каменный замок и церковь. После смерти последнего Веселовского в 1645 году город отошёл в собственность домена Королевства Польского. В 1661 году пожалован Стефану Чарнецкому в награду за его подвиги в борьбе со шведами. Четыре года спустя, как приданое его дочери Александры, отошёл к семье Браницких, по ходатайству которых король Август III в 1749 году возвел Белосток в степень местечка (города) и дал ему устав и городские права. После этого начинается расцвет Белостока, связанный с именем его владельца — гетмана Клементия Браницкого, заведшего в городе блестящий двор и пригласившего художников и ученых.

По Третьему разделу Польши (1795 год) в составе Пруссии, причём город был выкуплен у Потоцких (наследников Браницких); по Тильзитскому миру (1807 год) передан Наполеоном Российской империи, в составе которой был главным городом Белостокской области, а по её упразднении в 1842 году — уездным городом Гродненской губернии.

В середине XIX века в окрестностях города появляются суконные фабрики. Город становится центром текстильной промышленности и переживает стремительный рост (с 13 787 жителей в 1857 году, до 65 781 в 1901 году; впрочем, из них лишь примерно 60 % составляло постоянное население, остальные приходили на дневные заработки). По религиозному составу, по данным на 1889 год, из 56 629 человек населения 48 552 человек составляли иудеи, 3347 — католики, 2366 — протестанты, 2242 — православные, 22 — мусульмане. В городе была 1 православная церковь, 1 костёл, 1 лютеранская кирха, 2 синагоги (из них Большая синагога — крупнейшая деревянная синагога в Восточной Европе), 39 молитвенных домов, 2 театра (временных), реальное училище, институт благородных девиц, уездное училище, начальные церковные училища (приходское, лютеранские и еврейский хедер), 2 частные школы, окружная лечебница, еврейская больница и военный лазарет. Ежегодно 24 июня (по старому) в городе проходила ярмарка.

В ходе Первой мировой войны 13 августа 1915 года Белосток после ожесточенной бомбардировки был занят немцами. В марте 1918 объявлен частью Белорусской Народной Республики, в июле 1918 года стал частью Литвы. 19 февраля 1919 захвачен Польшей. 28 июля 1920 года занят Красной Армией, причём, там был тотчас сформирован Временный революционный комитет Польши, претендовавший на роль коммунистического правительства Польши. Месяц спустя возвращен поляками.

В сентябре 1939 года захвачен немцами, но тотчас в соответствии с пактом Молотова-Риббентропа передан СССР. Стал столицей Белостокской области Белорусской ССР. 27 июня 1941 года вновь занят немцами, причём в городе и его окрестностях окружена и уничтожена советская 10-я армия (Смотри Белостокско-Минское сражение). В день занятия города немцы выгнали из домов жителей и убили до 3000 евреев, из них 800 были заживо сожжены в Большой синагоге. Остальные были согнаны в гетто и уничтожены в течение августа. Все 56 000 белостокских евреев погибли. В гетто после этого завозили евреев из других мест. 15 августа 1943 года, в связи с планировавшейся ликвидацией гетто, в нём началось восстание.

В 1943 года в городе была открыта немцами Коммерческая школа. Ученики школы были связаны с Армией Краёвой и принимали участие в движении Сопротивления, в результате чего некоторые из них были брошены в концлагеря.

В июле 1944 года город был освобожден Красной Армией. 20 сентября 1944 года Белосток с прилегающими районами был передан Польше, которая, в рамках обмена населением с СССР, начала проводить политику насильственного выселения оттуда белорусов и украинцев.